Мутация гена нарушает способность мозга обновлять убеждения у пациентов с шизофренией
Нейробиологи Массачусетского технологического института выявили мутацию гена, которая, по-видимому, приводит к возникновению такого рода трудностей. В исследовании на мышах ученые обнаружили, что мутировавший ген нарушает работу мозговой цепи, отвечающей за обновление убеждений на основе новой информации.
Эта мутация в гене grin2a была первоначально обнаружена в ходе масштабного скрининга пациентов с шизофренией. Новое исследование показывает, что лекарства, воздействующие на эту мозговую цепь, могли бы помочь при некоторых когнитивных нарушениях, наблюдаемых у больных шизофренией.
«Если эта цепь работает плохо, вы не можете быстро усваивать информацию», — поясняет Гопин Фэн. «Мы вполне уверены, что данная цепь является одним из механизмов, способствующих когнитивным нарушениям, которые составляют важную часть патологии шизофрении».
Фэн и Майкл Халасса являются старшими авторами нового исследования, опубликованного сегодня в журнале Nature Neuroscience. Тинтин Чжоу и И-Юнь Хо — ведущие авторы статьи.
Известно, что шизофрения имеет сильный генетический компонент. Для населения в целом риск развития этого заболевания составляет около 1%, но он возрастает до 10% для тех, у кого один из родителей или сиблинг болен шизофренией, и до 50% для людей, у которых есть однояйцевый близнец с этим заболеванием.
Исследователи из Стэнли-центра психиатрических исследований при Институте Броуда выявили более 100 генетических вариантов, связанных с шизофренией, используя полногеномные исследования ассоциаций. Однако многие из этих вариантов расположены в некодирующих участках генома, что затрудняет понимание того, как они могут влиять на развитие болезни.
Позже исследователи Стэнли-центра применили другую стратегию, известную как полноэкзомное секвенирование, чтобы выявить мутации генов, связанные с шизофренией. Этот метод секвенирует только белок-кодирующие участки генома, поэтому он позволяет обнаружить мутации, расположенные в известных генах.
Используя этот подход на примерно 25 000 последовательностях от людей с шизофренией и 100 000 последовательностях от людей из контрольной группы, исследователи выявили 10 генов, мутации в которых значительно повышают риск развития шизофрении.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Neuroscience, Фэн и его ученики создали мышиную модель с мутацией в одном из этих генов — grin2a. Этот ген кодирует белок, который входит в состав NMDA-рецептора — рецептора, активируемого нейромедиатором глутаматом и часто обнаруживаемого на поверхности нейронов.
Затем Чжоу изучила, проявляют ли эти мыши какие-либо из характерных для пациентов с шизофренией поведенческих особенностей. У этих пациентов наблюдается множество сложных симптомов, включая психозы, такие как галлюцинации и бред (утрата связи с реальностью). Их трудно изучать на мышах, но возможно изучать связанные с ними симптомы, например трудности с интерпретацией новой сенсорной информации.
За последние два десятилетия исследователи шизофрении выдвинули гипотезу о том, что психоз может быть следствием нарушенной способности обновлять убеждения на основе новой информации.
«Наш мозг может сформировать предшествующее убеждение о реальности, и когда в мозг поступает сенсорная информация, нейротипичный мозг может использовать эту новую информацию, чтобы обновить предшествующее убеждение. Это позволяет нам сформировать новое убеждение, близкое к реальности», — объясняет Чжоу. «У пациентов с шизофренией происходит то, что они слишком сильно полагаются на предшествующее убеждение. Они не используют текущую информацию в той же мере, чтобы обновить свои прежние убеждения, и поэтому новое убеждение оказывается оторванным от реальности».
Чтобы изучить это, Чжоу разработала эксперимент, в котором мыши должны были выбирать между двумя рычагами, чтобы получить пищевое вознаграждение. Один рычаг давал низкое вознаграждение: мышам нужно было нажать на него шесть раз, чтобы получить одну каплю молока. Рычаг с высоким вознаграждением выдавал три капли за каждое нажатие.
В начале исследования все мыши научились предпочитать рычаг с высоким вознаграждением. Однако по ходу эксперимента количество нажатий, необходимых для получения более высокого вознаграждения, постепенно увеличивалось, в то время как для рычага с низким вознаграждением ничего не менялось.
По мере увеличения требуемых усилий здоровые мыши начинали переключаться между двумя рычагами. Когда для получения трех капель молока с рычага высокого вознаграждения требовалось около 18 нажатий, делая затраты на каплю примерно одинаковыми для обоих рычагов, они в конце концов окончательно переходили на рычаг с низким вознаграждением. Однако мыши с мутацией в гене grin2a демонстрировали иную модель поведения. Они дольше переключались между двумя рычагами и переходили на сторону с низким вознаграждением гораздо позже.
«Мы обнаружили, что нейротипичные животные принимают адаптивные решения в этой меняющейся среде, — говорит Чжоу. — Они могут переключиться со стороны с высоким вознаграждением на сторону с низким вознаграждением примерно в точке равной ценности, в то время как у животных с мутацией переключение происходит гораздо позже. Их адаптивное принятие решений значительно медленнее по сравнению с дикими животными».
С помощью функциональной ультразвуковой визуализации и электрофизиологических записей исследователи обнаружили, что область мозга, наиболее подверженная влиянию мутации grin2a, — это медиодорсальное ядро таламуса. Эта часть мозга соединяется с префронтальной корой, образуя таламокортикальный контур, который отвечает за регуляцию когнитивных функций, таких как исполнительный контроль и принятие решений.
Исследователи выяснили, что нейрональная активность в медиодорсальном ядре таламуса, по-видимому, отслеживает изменения ценности двух вариантов вознаграждения. Кроме того, у мышей наблюдались различные паттерны нейронной активности в зависимости от того, в каком состоянии они находились — либо в состоянии исследования, либо когда они уже определились с выбором стороны.
Исследователи также показали, что с помощью оптогенетики можно обратить вспять поведенческие симптомы у мышей с мутированным геном grin2a. Они модифицировали нейроны медиодорсального ядра таламуса таким образом, чтобы их можно было активировать светом, и когда эти нейроны активировались, мыши начинали вести себя аналогично мышам без мутации grin2a.
Хотя лишь у очень небольшого процента пациентов с шизофренией есть мутации в гене grin2a, возможно, что дисфункция этого контура является общим механизмом когнитивных нарушений для подгруппы пациентов с шизофренией, имеющих разные причины заболевания.
Воздействие на этот контур могло бы стать способом преодолеть некоторые когнитивные нарушения, наблюдаемые у пациентов с шизофренией, считают исследователи. Для этого они сейчас работают над выявлением мишеней внутри этого контура, которые потенциально могли бы стать объектом для лекарственного воздействия.
Исследование финансировалось Национальным институтом психического здоровья, Центром исследований психических расстройств Пойтраса при Массачусетском технологическом институте, коллективом Ян Тан при Массачусетском технологическом институте, Центром молекулярной терапии К. Лизы Янг и Хока Э. Тана при Массачусетском технологическом институте, Исследовательским фондом семьи Стеллинг при Массачусетском технологическом институте, Стэнли-центром психиатрических исследований, а также Фондом исследований мозга и поведения.
Ссылка на исследование: